INTRODUCCIÓN

Hay al menos hasta el momento actual dos isoformas distintas de prostaglandinas H sintetasa o ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2, la COX-1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos, donde regula funciones fisiológicas importantes. Por ejemplo la COX-1 cataliza la producción de prostaglandinas por el endotelio y por la mucosa gástrica, lo cual conduce a efectos antitrombogénicos y citoprotectores respectivamente. La COX-2 por el contrario es indetectable en la mayor parte de los tejidos. La COX- 2 es una isoforma específica derivada de un gen diferente del que codifica la COX-1. La expresión de la COX-2 aumenta durante el desarrollo y la inflamación, pero su expresión constitutiva permanece baja, excepto en el cerebro. Además, los niveles del RNAmensajero de la COX-2 están bajos en el riñón, pero pueden ser estimulados mediante restricción salina. Hoy en día existe la duda sobre si existe la posibilidad de desarrollar un AINE que respete al riñón completamente. De hecho, el flusolide, un inhibidor altamente específico de la COX-2 no se está terminando de desarrollar por los efectos secundarios renales.

Es importante reseñar que la expresión de la COX-2 puede inducirse por diversos estímulos proinflamatorios, incluyendo las citoquinas, factores de crecimiento y otros mediadores locales de inflamación. Se ha encontrado que la produción de COX-2 está estimulada en el cartílago afectado por Osteoartritis (OA) cuando este se compara con el cartílago normal. La COX-2 también se inhibe por los corticosteroides, lo cual puede explicar, en parte, los efectos beneficiosos de los esteroides sistémicos e intraarticulares en el tratamiento de la OA y artritis reumatoidea (AR).

SEGURIDAD DE LOS INHIBIDORES DE LA COX-2

Con el descubrimiento de la enzima ciclooxigenasa 2 en 1992 (1) están emergiendo datos respecto a su papel específico biológico y patológico. Los AINE afectan de forma diferente a la COX-1 y a la COX-2. Es posible medir la habilidad relativa de los AINE in vitro en inhibir las dos isoenzimas de la COX. Esta inhibición se expresa como la relación (COX-1:COX-2) que puede indicar el grado con que un AINE dado causa efectos secundarios por la inhibición de la COX-1. Por ejemplo, los AINE que tienen la inhibición COX-2 más alta, y por ello una mejor actividad de relación COX-2: COX-1, deberán tener menos efectos adversos renales y gastrointestinales.

Los inhibidores selectivos de la COX-2 han mostrado un bloqueo en la producción de prostaglandinas y en la inflamación tisular aguda in vivo en dosis que no afectan la producción gástrica de prostaglandinas. Estos resultados sugieren que los inhibidores de la COX-2 pueden ofrecer una alternativa terapéutica más segura que la de los AINE actualmente disponibles (2).

EFICACIACOMO ANTIINFLAMATORIOS

La variabilidad de los resultados clínicos de varios AINE podrían derivar de las diferencias en su selectividad por la COX-2 o en otras propiedades moduladores de los mecanismos inflamatorios. Además, no hay estudios que demuestren una correlación entre el grado de inhibición de la COX-2 y la eficacia en pacientes concretos. Por ejemplo, aunque los estudios son pocos, los salicilatos no acetilados, que son débiles inhibidores de la COX-2, parecen ser tan efectivos como diclofenaco. Celecoxib y rofecoxib han demostrado en la artosis y en la artritis reumatoidea una eficacia similar a otros A I N E , lo mismo sucede en dolor agudo y en dismenorrea (3,4).

OTROS EFECTOS TERAPÉUTICOS

Además de su papel como agentes antiinflamatorios para la artritis, algunos AINE actualmente disponibles (aspirina, sulindac), así como los nuevos inhibidores selectivos de la COX-2 se han demostrado beneficiosos en inhibir el crecimiento de las células tumorales colorrectales. Se están investigando actualmente los mecanismos de estos resultados. Estudios epidemiológicos han establecido una disminución (40-50%) del riesgo relativo para el cáncer de colon en pacientes que toman AINE. Por otra parte, la expresión COX-2 está aumentada de 2 a 50 veces en las células resistentes a la apoptosis del adenoma colorrectal. Por ello, los inhibidores COX-2 podrían jugar un papel en la prevención o incluso el tratamiento de estos tumores (5).

Por el contrario otros estudios sugieren la posibilidad de que los COX-2 interfieran en la ovulación, la remodelación ósea y la cicatrización de las úlceras gástricas. También se ha sugerido que participarían en la “tolerancia oral” que es el conjunto de mecanismos que impiden que se produzca una respuesta inmunitaria a los alimentos y bacterias gastrointestinales, con lo que el riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes aumenta (6).

PERSPECTIVAS FUTURAS

La busqueda de una analgésico mejor es la ilusión de investigadores y clínicos. Este debería combinar potencia analgésica con una gran eficacia antiinflamatoria y un menor riesgo de efectos secundarios, con una buena tolerabilidad gastrointestinal.

Aunque la inhibición de la síntesis de prostaglandinas ha conseguido disminuir el edema y el dolor, no parece ser el único mecanismo para explicar los efectos de los AINE, probablemente también están involucrados los radicales libres de oxígeno, citoquinas como factor de necrosis tumoral, las interleuquinas y el óxido nítrico. Por lo tanto los nuevos AINE deberán además de ser potentes inhibidores de la COX-2, inhibir otras vías implicadas en la inflamación.

En un futuro próximo dispondremos de dos nuevos Coxibs, el Valdecoxib (potente y altamente selectivo, unas 6.000 veces, de COX-2 frente a COX-1, sin efectos al menos en los estudios realizados, sobre la mucosa gástrica, la agregación plaquetaria o PGs renales en individuos sanos euvolémicos. Otro Coxib muy e s p e r a d o será el Paracoxib, primer Coxib disponible por vía parenteral, lo que supondrá un importante avance en el tratamiento de dolores agudos con componente inflamator i o .

Durante los próximos años se espera una utilización importante de los nuevos antiinflamatorios inhibidores de la COX-2 en detrimento de los AINE clásicos utilizados hasta el presente. La utilización correcta de los mismos supondrá una mejoría en seguridad y eficacia en el tratamiento de los dolores de causa inflamatoria (7).

CONCLUSIONES

Los nuevos AINE selectivos COX-2 (Coxibs) como el celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y paracoxib proporcionan efectos antiinflamatorios con mínima lesión de la mucosa gastroduodenal.

Los COX-2 tienen una indicación clara en pacientes con riesgo de complicaciones de úlceras inducidas por AINE, como es el caso de los pacientes de más de 75 años, y aquellos con antecedentes de lesión o sangrado digestivo.

Al no conocerse bien cuales son las funciones fisiológicas de la COX-2, no se pueden descartar que estos fármacos no produzcan a largo plazo, otros efectos adversos inesperados.

BIBLIOGRAFÍA

1. Hla T, Neilson K. human cyclooxigenase-2 cDNA. Proc Nall Acad Sci USA1992; 89: 7384-7388.

2. Brian D. Golden y Steven B. Anderson. Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. Rheumatic Disease Clinics of North America 1999; 2: 363-385.

3. Geis GS. Update on clinical developments with celecoxib, a new specific COX-2 inhibito: what can we expect? J Rheumatol 1999; 56S: 31-36.

4. Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, Van Hecken A, Riendeau D, Yuan W, et al. Characterization of rofecoxib as a cyclooxigenase- 2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 336-347.

5. Subbaramaiah K, Zakim D, Weksler BB, et al. Inhibition of cyclooxigenase: A novel approach to cancer prevention. Proc Soc Exp Biol Med 1997; 216: 201-210.

6. Anónimo. Scrip 1999; 2464: 21.

7. Montero A. Analgésicos antiinflamatorios COX-2. Perspectivas terapéuticas. Rev. Esp. Anestesiol. Reanim 2000; 47: 51-52.