La eficacia de los AINES contrasta con la aparición de diversas lesiones gastrointestinales, siendo las úlceras gastroduodenales las de mayor importancia por su frecuencia y potencial de complicaciones serias, incluso con riesgo para la vida. La gastropatía por AINE, es el efecto secundario farmacológico más frecuente en todo el mundo, no tanto por los porcentajes en los que se presentan, que realmente son bajos, sino por la cantidad de pacientes que los consumen diariamente. Treinta millones de personas en el mundo consumen diariamente AINE. En Estados Unidos se hacen más de 100 millones de recetas al año y en España más de 40, de las que un 25% corresponden a pacientes mayores de 65 años, incluyendo los salicilatos, sin tener en cuenta la utilización de AINE sin receta médica y que afecta fundamentalmente al ácido acetilsalicílico, ibuprofeno y naproxeno.

Las propiedades físico químicas de los AINE y su mecanismo de acción están directamente implicados en la patogenia de las lesiones gastroduodenales. Los estudios epidemiológicos confirman un incremento significativo del riesgo en la aparición de estas reacciones adversas y sus complicaciones de 3 a 6 veces, así como aquellos factores predisponentes y asociados. Una hemorragia digestiva, una perforación e incluso la muerte pueden ser la primera manifestación clínica de las lesiones (previamente asintomáticas) producidas por los AINE en el tubo digestivo. Un 40-60% de los consumidores regulares de AINEs tienen erosiones gástricas y un 10-30% úlceras gástricas. Los AINEs son probablemente la causa más frecuente de lesión gástrica endoscópica. Se calcula que en USAlos AINEs producen más de 70.000 hospitalizaciones y 7.000 muertes al año.

El gasto de AINEs en 1998 superó los 35.000 millones de pesetas con cargo al Sistema Nacional de S a l u d .

Los efectos adversos pueden ser prevenidos si se consideran las características del paciente, especialmente los que presentan factores de riesgo (mayor de 65 años, antecedentes de úlcera o hemorragia digestiva, en tratamiento con anticoagulantes, dosis altas o varios AINEs, uso de corticoides, patología asociada grave).

EPIDEMIOLOGÍA

Los efectos secundarios de los fármacos pueden conocerse a través de cuatro fuentes de información:

1. Declaración de reacciones adversas, al comunicarse una pequeña parte de las mismas y además hacerlo de forma irregular y diferente en los distintos países, son poco fiables los datos obtenidos por éste procedimiento.

2. Datos de ensayos clínicos, que tiene gran fiabilidad, pero dos inconvenientes graves: a) el número de pacientes o voluntarios es insuficiente para detectar diferencias en efectos adversos poco frecuentes y hay que recurrir a los metaanálisis, y b) los integrantes de estos ensayos no pueden considerarse muy representativos de la población general.

3. Revisiones que estudian el consumo previo de A INEs en ulcerosos con o sin complicaciones y en controles. Son datos fiables y son los estudios también llamados caso-control, que se empezaron a publicar en los años 80 evaluando fundamentalmente complicaciones como la hemorragia, la perforación y la mortalidad.

4. Vigilancia de los fármacos postcomercialización relacionando prescripción de medicamentos con especiales síntomas o complicaciones (estudios de cohortes). Es decir, en los estudios de cohortes se analiza de manera prospectiva, una amplia muestra de la población tratada con otro grupo control no tratado. El seguimiento indica el riesgo que supone para un determinado evento (por ejemplo hemorragia digestiva) el estar tomando un fármaco durante un periodo de tiempo previamente determinado.

En general los estudios cohortes (estudios de tipo epidemiológico), detectan un riesgo inferior a los estudios caso-control (generalmente controles hospitalarios), pero son de gran importancia, porque detectan la realidad objetiva de un fármaco o grupo determinado de fármacos en los que interesa destacar la gravedad y frecuencia de los efectos indeseables de los AINEs y AAS en una determinada población.

A través de los estudios de profilaxis con antiulcerosos es donde mejor se refleja la incidencia de lesiones gastroduodenales en el grupo tratado con AINE más placebo, y durante los tiempos de seguimiento diferentes de hasta un año. Para la úlcera gástrica las incidencias medias son: durante los dos primeros meses, del 6 al 12 %; al tercer mes del 8-12% y al 6º mes, del 17%. Para la úlcera duodenal las incidencias son: durante los dos primeros meses, del 8%; al tercer mes, del 5-8%, y al 6º mes, del 11%.

Existen datos a los 3 y 6 meses que indican una discreta mayor incidencia de úlceras gastroduodenales, en aquellos pacientes con antecedentes previos, tanto de gastropatía por AINEs como de úlcera péptica. El único estudio a un año da lugar a incidencias de úlcera sin distinguir localización del 31%.

El análisis comparativo, en los estudios de caso-control y de cohortes, permite establecer el riesgo relativo de cada evento en los pacientes que toman AINE frente a los que no lo toman. La mayoría de los estudios utilizan como punto de partida la presentación de úlcera gástrica, duodenal, hemorragia digestiva, perforación y fallecimiento. Dos meta análisis distintos han permitido obtener valoraciones ponderadas del riesgo para cada una de estas manifestaciones clínicas, así como aquellos factores predisponentes y asociados, la influencia del tipo de AINE, la dosis y la duración del tratamiento.

El riesgo de úlcera y sus complicaciones es de 3 a 6 veces más frecuente en los consumidores de AINEs que en los no consumidores. Este riesgo es mucho mayor en edades superiores a los 60 años, varia según el tipo de AINE, se incrementa en los 3 primeros meses de tratamiento y en pacientes con antecedentes digestivos previos.

En un estudio, se comparó a 1.475 pacientes tomadores de AINEs ingresados por úlcera péptica con 7.000 controles no tomadores. El riesgo relativo de enfermedad ulcerosa fue de 4,1 (3,5-4,7) en los consumidores actuales, del 2,4 en los que tomaron el fármaco de forma indeterminada entre 1 y 60 días antes del evento, e incluso del 1,3 en los que suspendieron el AINE 60 días antes. En relación a las dosis de AINE, el riesgo relativo fue del 2,8 para las dosis consideradas mínimas eficaces y hasta 8 veces superior, para las dosis 3 veces las estándar. El riesgo fue mayor, del 7,1, en el primer mes de tratamiento y similar en adelante. Tanto las dosis como el tiempo de tratamiento fueron factores independientes que sumaban el riesgo. El riesgo relativo de úlcera gástrica y duodenal fue del 5,5 y del 4,3, respectivamente.

Con relación a la aspirina, existe un mayor riesgo de hemorragia digestiva en el consumo de la semana o días previos al evento, que con la toma regular. Asimismo, las dosis antiagregantes de la prevención tromboembólica conllevan un incremento del riesgo en la aparición de complicaciones.

Estudios posteriores han identificado la variabilidad del riesgo de hemorragia digestiva o perforación, en función del AINE. Aunque los datos no son concluyentes, el piroxicam, con un riesgo de 6,3 (3,3-12) dobla al de otros AINEs, como ketoprofeno, diclofenaco y sulindal. El ibuprofeno parece identificarse como el AINE de menor riesgo, al igual que la nabumetona, de reciente aparición. El paracetamol y el metamizol no parecen incrementar el riesgo de complicaciones digestivas.

La hemorragia digestiva es la complicación más frecuente de la úlcera gástrica asociada al consumo de AINEs, con una incidencia de una por cada 6.000 a 10.000 prescripciones. Un tercio de las hemorragias por erosiones y úlceras gastroduodenales están determinadas por su toma. Cuatro hechos recientes aumentan la relación de riesgo con esta complicación: a) la participación que los AINEs de venta libre tiene en su aparición; b) el que la propia hemorragia digestiva intrahospitalaria se asocie con la ingesta previa de AINE; c) el que, en muchos casos de hemorragia digestiva, sin antecedente reconocido de consumo, se detecten niveles de salicilato en plasma o de inhibición de la tromboxano sintetasa plaquetaria y d) el que sea posible, como en la úlcera péptica, una recidiva de la hemorragia, aún no consumiendo AINE.

Desde el punto de vista epidemiológico se pueden considerar tres grupos:

1. Pacientes que presentan síntomas dispécticos (20- 30%): malestar epigástrico, ardor, náuseas, etc. Y que no necesariamente son consecuencia de una lesión en la mucosa gastroduodenal. Es conocido el hecho de que más de la mitad de estos pacientes no presentan lesiones endoscópicas en la mucosa gastrointestinal.

2. Pacientes en los que se demuestran lesiones en - doscópicas de diverso grado (20%):
—Lesiones tipo I si presentan petequias o equímosis.
—Lesiones tipo II para erosiones de la mucosa.
—Lesiones tipo III para úlceras, que no siempre son sintomáticas (15-31%).
—Pacientes con complicaciones como hemorragia o perforación (3%), que corresponden a las lesiones tipo IV.

MORTALIDAD ASOCIADAA GASTROPATÍA POR AINE

La úlcera péptica tiene una mortalidad anual de 2,5- 5,8/100.000 habitantes. El riesgo relativo de fallecimiento es de 5 a 7 veces superior en los tomadores de AINE, lo que en España podría suponer una incidencia anual de 400 fallecimientos. Hasta un 80% de las muertes por úlcera se asocian a la ingesta de AINEs y son la consecuencia de una hemorragia digestiva en el 67% de los casos, de una perforación en el 9%, o ambas en el 24%. Los pacientes mayores de 60 años y concretamente, las mujeres mayores de 75 años son el grupo de más riesgo. Es importante destacar que 1/3 de los eventos tienen lugar de forma súbita en casa, sin diagnóstico previo. En la artritis Reumatoidea, 1,5 pacientes de cada 100 es ingresado al año por una complicación ulcerosa seria, con una mortalidad del 10%.

MECANISMOS DE PRODUCCIÓN. FISIOPATOLOGÍA

A pesar de las frecuentes complicaciones gastrointestinales producidas por los AINEs, muchos aspectos de su patogénesis y de su posterior tratamiento permanecen controvertidos. Los AINEs producen la lesión gastrointestinal por muy diversos mecanismos, de ellos la inhibición de las prostaglandinas (PG) es el principal para la mayoría de los autores. Adicionalmente, presentan otras acciones independientes de la acción de la enzima ciclooxigenasa, que favorece la adhesión de los leucocitos en las microvénulas de la mucosa y su activación, con liberación de enzimas lisosomales y producción de radicales libres causantes de la lesión directa de la mucosa.

En la actualidad la hipótesis más aceptada, sugiere que son producidas y mantenidas, por la alteración de un teórico equilibrio, entre los “factores agresivos” y “factores defensivos”, que actúan sobre las mucosas gastroduodenales. La mucosa gastroduodenal presenta mecanismos defensivos que protegen su integridad frente a agentes agresores. Los mecanismos de protección mucosa conforman el concepto de barrera mucosa gástrica. El desequilibrio entre los factores defensivos y agresivos son los que determinan la lesión histol ó g i c a .

Factores agresivos

—Ácido clorhídrico, pepsina
—Alteraciones motilidad intestinal
—Reflujo duodenogástrico
—AINEs
—Tabaco/alcohol
—Bacterias (H. Pilory)
—Temperatura de los alimentos

Factores defensivos

1. Preepiteliales
—Moco gástrico
—Secreción de bicarbonato

2. Epiteliales
—Capa de células epiteliales superficiales

3. Postepiteliales
—Flujo sanguíneo
—Citoprotección y capacidad de regeneración tisular
—Prostaglandinas

La lesión lesiva de los AINEs, se produce por un doble mecanismo, uno tópico y por tanto local sobre el epitelio de menor importancia y un efecto sistémico muy probablemente secundario a una inhibición y por tanto reducción de las concentraciones de PG en la mucosa, que es sin duda la más importante. Al inhibir las PG, se reduce la producción de moco y bicarbonato deteriorando el flujo sanguíneo de la mucosa. Algunos AINEs afectan directamente al epitelio de la mucosa. El ácido gástrico y la pepsina pueden exacerbar la lesión inicial causada por el AINE, al aumentar la cantidad relativa del fármaco liposoluble no ionizado.

Mecanismo independiente de la inhibición de prostaglandinas

El efecto tópico de determinados AINEs está bien estudiado en la AAS. Este como ácido débil, es liposoluble en el medio de baja acidez gástrica y por ello difunde de forma pasiva en la mucosa gástrica, dañando las células superficiales y permitiendo la retrodifusión IV REUNIÓN CIENTÍFICA DE LASOCIEDAD ESPAÑOLADEL DOLOR 25 de los iones H y eventualmente provocando erosiones y ulceraciones. En los otros AINEs este efecto es de menor transcendencia, por ser ácidos muy débiles, que por esta razón pueden ser retenidos en la mucosa a concentraciones intracelulares relativamente elevadas y con capacidad para interferir con otros procesos, como la fosforilación oxidativa, con lo que se incrementa la difusión retrógada de ácido, que puede llegar a alcanzar un pH intracelular lo suficientemente bajo como para ser incompatible con la vida celular. Por ello, y por lo menos desde el punto de vista teórico, es razonable pensar que una supresión profunda del ácido gástrico sea un factor favorable para disminuir este proceso .

Mecanismos prostaglandin-dependientes

La naturaleza de la acción tóxica sistémica consecuencia de la administración de AINEs se relaciona con la inhibición temporal que producen en la síntesis de PG, debido a la capacidad que tienen de inhibir la enzima ciclooxigenasa aunque existen considerables variaciones en cuanto a su potencia inhibitoria. Las acciones biológicas de las PG en el tracto digestivo son varias. Unas presentan efectos vasodilatadores (PGE2) mientras que otras son vasoconstrictores (PGF2”). Ciertas prostaglandinas tienen capacidad contractil sobre la musculatura lisa, modulan la secreción mucosa epitelial y controlan la secreción ácida estimulada por la histámina al bloquear directamente el receptor situado sobre la célula parietal. El efecto citoprotector de las PG en el estómago es consecuencia probablemente de la combinación de diferentes acciones a este nivel y en cualquier caso la administración exógena de análogos de PG previene la formación de lesiones.

CITOPROTECCIÓN

Este efecto citoprotector es independiente de su capacidad para inhibir el ácido e incluye:
—Incremento de la secreción de moco
—Incremento de producción de bicarbonato
—Estimulan la síntesis de fosfolípidos de membrana
—Estimulan la reparación celular
—Estimulan transporte activo
—Aumentan el flujo sanguíneo mucoso
—Disminución de la secreción ácida
—Prevención de la ruptura de la barrera mucosa

Recientes investigaciones han puesto de manifiesto la diferente especificidad de los AINEs para inhibir la enzima COX y concretamente, la mayor o menor selectividad para actuar sobre cada una de las dos isoformas identificadas de esta enzima, COX-1 y COX-2. Así piroxicam, sulindac o indometacina son inhibidores más selectivos de COX-1, molécula involurada en la producción de PGs con funciones tales como protección gástrica, homeostasis vascular o función renal. Por el contrario, otros como nabumetona, flosulide o etodolaco inhiben preferentemente a COX-2, proteína expresada según determinadas condiciones patológicas ante la presencia de endotoxinas o determinadas citoquinas liberadas por macrófagos y otras células características del tejido inflamado. Por técnicas experimentales se ha podido observar que la isoforma COX-1 es expresada a nivel del epitelio superficial y la fibra muscular lisa. Sin e m b a rgo, no se ha observado la presencia de COX-2 en estómagos normales. Inhibidores no selectivos tales como indometacina, diclofenaco o AAS reducen los niveles de prostaglandinas en rata y producen lesiones de forma dosis-dependiente. Por el contrario, inhibidores COX-2 selectivos, a dosis que exceden en mucho la dosis antiinflamatoria, no modifican las concentraciones de prostanoides gástricos y tampoco producen lesiones. El estudio histológico de las úlceras producidad por indometacina indica que éstas se localizan fundamentalmente a nivel de la capa mucosa y en los bordes de la lesión, concretamente en la submucosa próxima, puede observarse la inducción de la proteína COX-2, fácilmente correlacionable con el infiltrado inflamatorio presente. Los fármacos que inhiben selectivamente COX-2, en principio parecen ser especialmente eficaces para reducir la inflamación, pero respetando la síntesis de PG gástricas y renales y de esta forma con su administración, reduciríamos e incluso anularíamos el efecto más frecuentemente asociado al consumo de AINEs.

Mecanismo vascular

También la inhibición de las PG por la vía de la ciclooxigenasa facilita la síntesis de los leucotrienios y tromboxanos por la vía de la lipogenasa, que son conocidos agentes vasoconstrictores a la mucosa y por tanto con efectos deletéreos sobre la barrera mucosa, que es uno de los factores defensivos más importantes.

Tras la administración de un AINE, aparecen pequeñas lesiones isquémicas y daño endotelial, observándose la formación de pequeños trombos blancos que de- 26 IV REUNIÓN CIENTÍFICA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DEL DOLOR tienen el flujo sanguíneo de la zona y favorecen el desarrollo posterior de lesiones hemorrágicas. No parece claro, que el mecanismo de producción de la isquemia de la mucosa tenga que ver con el incremento y la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular tras la toma de AINEs; determinados autores en estudios experimentales con ratas, llegan a la conclusión, que la lesión isquémica es anterior a la infiltración de leucocitos, lo que parece es una consecuencia y no una causa.

En otra línea de investigación está la búsqueda de moléculas que además de inhibidoras de la COX-2, tengan capacidad de liberar óxido nítrico (ON), que parece que su acción conjunta con las PG y determinados reflejos neuronales entéricos, contribuyen a la protección de la mucosa gástrica. El ON liberado por la enzima ON sintetasa constitutiva favorece cierta vasodilatación mucosal, incrementa el flujo sanguíneo e inhibe los procesos adhesivos neutrofílicos.