Es un hecho bien conocido tanto en la práctica clínica como en la investigación experimental que los fármacos utilizados como antiepilépticos también presentan, en general, efectos analgésicos. La explicación para tal acción deriva posiblemente de que los fenómenos de epilepsia y del dolor tienen como causa común procesos que dan lugar a la hiperexcitabilidad neuronal. Como norma general todos aquellos mecanismos que aumenten la despolarización de la membrana neuronal –incremento de la entrada de sodio o de calcio, disminución de la salida de potasio o de la entrada de cloro– van a ocasionar un aumento de la excitabilidad neuronal, por lo que un fármaco que tenga propiedades antiepilépticas debería actuar al menos en alguno de los flujos iónicos reseñados. Los canales iónicos se pueden dividir en dos grandes grupos: los que se abren por cambios de voltaje en la membrana y aquellos que están ligados a un receptor y cuya apertura depende de la unión de una sustancia a dicho receptor. Algunos fármacos antiepilépticos actúan sobre uno de los dos grupos de canales, otros como el topiramato, un nuevo antiepiléptico, tiene un mecanismo de acción sobre ambos tipos de canales (1). El topiramato también ha sido ensayado como un tratamiento eficaz contra la alodinia producida en un modelo de dolor neuropático en ratas (2) y además ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de la neuralgia intercostal refractaria (3). Los mecanismos de acción propuestos para explicar el efecto anticonvulsivante del topiramato se pueden resumir en que tiene acciones inhibidoras sobre algunos tipos de canales de calcio activados por voltaje (4) y especialmente sobre los canales de sodio responsables de la generación de los potenciales de acción (5), y también existen observaciones experimentales de que el topiramato inhibe la despolarización causada por la activación de los receptores para glutamato del tipo Ampa y Kainato (6), y de que aumenta la hiperpolarización provocada por los receptores GABAA (7). Por último, el topiramato inhibe eficazmente varias isoformas de la anhidrasa carbónica (1) –enzima que cataliza la conversión del CO2 en bicarbonato– aunque esta acción no es considerada importante para explicar su efecto antiepiléptico. No obstante, existen dos hechos que nos han llevado a reconsiderar esta última propuesta. Por un lado los inhibidores de la anhidrasa carbónica tienen actividad antiepiléptica (8), por otro, en los últimos años se ha demostrado que la activación masiva de los receptores GABAA localizados en las dendritas de muchos tipos de neuronas, provoca una despolarización debida a la salida de aniones bicarbonato por los canales de cloro (9). Esta despolarización puede estar involucrada en la génesis de los fenómenos de hiperexcitabilidad (10). Para comprobar si el topiramato afecta las respuestas despolarizantes mediadas por la activación de los receptores GABAA, realizamos experimentos en rodajas de hipocampo de rata incubadas in vitro utilizando las técnicas electrofisiológicas de registro intracelular. En esos experimentos hemos comprobado que el topiramato a una dosis de 20 y 100 mM reduce de manera reversible los potenciales sinápticos despolarizantes debidos a la activación de los receptores GABAA. Sin embargo no afecta a los potenciales sinápticos hiperpolarizantes debidos a la activación de los receptores GABAA o GABAB. El topiramato también reduce las respuestas despolarizantes inducidas por la aplicación de GABAmediante un sistema de micropresión. Dado que los experimentos se han llevado a cabo en presencia de antagonistas de los canales de sodio o de los receptores para glutamato, concluimos que la nueva acción del topiramato aquí descrita es independiente de esas dianas moleculares.

La nueva acción del topiramato será comentada con relación al efecto antinociceptivo que presentan los antagonistas de los receptores GABAA en algunos paradigmas experimentales de dolor (11).

BIBLIOGRAFÍA

1. Shank RP, Gardocki JF, Streeter AJ, Maryanoff BE. Epilepsia 2000; 41 (suppl. 1): 3-9.

2. Wild KJ, Yagel SK, Codd EE, Shank RP. Soc Neurosci Abst 1997; 23: 2358.

3. Bajwa ZH, Sami N, Warfield CA, Wootton J. Neurology 1999; 52: 1917.

4. Zhang XL, Velumian A, Jones OT, Carlen PL. Epilepsia 2000; 41 (suppl. 1): 52-60.

5. Taverna S, Sancini G, Mantegazza M, Franceschetti S, Avanzini G. J Pharmacol Exp Ther, 1999; 288: 960-968.

6. Gibbs JWIII, Sombati S, DeLorenzo R, Coulter DA. Epilepsia, 2000; 41 (suppl. 1): 10-16.

7. White HS, Brown SD, Woodhead JH, Skeen GA, Wolf HH. Epilepsia, 2000; 41 (suppl. 1): 17-20.

8. Anderson RE, Chiu P, Woodbury DM. Epilepsia 1989; 30: 208-216.

9. Staley KJ, Soldo BL, Proctor WR. Science 1995; 269: 977-981.

10. Higashima M, Kinoshita H, Yamaguchi N, Koshino Y. Neurosci Lett 1996; 207: 101-104.

11. Malcangio M, Malmberg-Aiello P, Giotti A, Ghelardini C, Bartolini A. Neuropharmacology 1992; 31:783-791.