INTRODUCCIÓN

Entre los cuadros álgicos de mayor gravedad en el paciente con cáncer de próstata avanzado destacan las metástasis óseas, cuyas principales complicaciones implican no sólo dolor, sino también las fracturas patológicas, el compromiso neurológico y la inmovilidad, a las que cabe añadir la hipercalcemia y la infiltración de la médula ósea. Este dolor parece derivarse principalmente de la activación osteoclástica, responsable de la resorción del hueso y la destrucción osteolítica del mismo.

Los bifosfonatos son potentes inhibidores de la resorción ósea y por tanto la osteólisis, favoreciendo la destrucción de los osteoclastos. Entre los más potentes destacan el ibandronato, risedronato o zoledronato, mientras que el grupo del pamidronato, alendronato, etidronato o clodronato son considerados de carácter más débil (1).

USO DELPAMIDRONATO EN LAS METÁSTASIS ÓSEAS

El pamidronato disódico ha dejado demostrada en diferentes publicaciones su efectividad en el dolor óseo de origen metastásico (mieloma, mama, etc.), si bien todavía persiste la escasez de trabajos que lo evalúen en el cáncer de próstata.

Tras someter a discusión diferentes protocolos realizados con el pamidronato, se ha propuesto un estudio multicéntrico, prospectivo y observacional, abierto, no controlado con placebo (por el problema ético) para tratar los pacientes con metástasis óseas derivadas del cáncer de próstata y que no respondan a la línea hormonal, ni al primer escalón analgésico (Tabla I). Se realizaría en los centros hospitalarios en los que exista Unidad del Dolor en colaboración con los Servicios de Urología y tendría un ámbito nacional.

ESQUEMADELPROTOCOLO CON PAMIDRONATO INTRAVENOSO

Objetivos

—Primarios: comprobar la efectividad analgésica mediante la disminución del dolor óseo metastásico y la prevención de fracturas patológicas en las metástasis óseas osteolíticas.

—Secundarios: medición del grado de impotencia funcional del enfermo, así como la tolerabilidad y seguridad del pamidronato.

Criterios primarios de inclusión

Pacientes > de 18 años diagnosticados de un adenocarcinoma de próstata, con dolor óseo y evidencia de metástasis óseas osteolíticas, comprobadas por gammagrafía ósea o radiología (Rx simple, tomografías óseas, TAC, etc.); estado general aceptable (escala ECOG <= 2, o índice de Karnosfky >=65%); con riesgo de fracturas patológicas y expectativa de vida superior a 3 meses. Aceptación y firma del CI.

Criterios primarios de exclusión

Pacientes tratados previamente con algún tipo de bisfosfonatos o calcitonina en las 4 semanas previas a la entrada en el estudio; presencia de fracturas óseas patológicas en las 4 semanas previas a su inclusión; calcio sérico > 11 mg%, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo primario, enfermedad cardiovascular severa o creatinina superior a tres veces su nivel normal.

Pruebas previas

Historia, test de calidad de vida, RX, PSA sérico, analítica general con: pruebas hepáticas (GOT y GPT), función renal (urea y creatinina), calcemia, electrolitos y hemograma, gammagrafía ósea y radiografía de tórax.

TABLAI ESQUEMAANALGÉSICO DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO EN ELCÁNCER DE PRÓSTATA
1º Estadio:
Tratamiento oncológico específico: castración quirúrgica,
bloqueo hormonal, citostáticos, etc.
AINE
2º Estadio:
Bifosfonatos
Alternativa: radioterapia antiálgica local, radioisótopos
Analgésicos: AINE + opiáceos intermedios (tramadol) y posibilidad de emplear corticoides y otros coadyuvantes
Medidas complementarias: bloqueos nerviosos, TENS, métodos
ortopédicos y fisioterápicos
3º Estadio:
Opioides mayores (transdérmicos-orales) + AINE + corticoides
4º Estadio:
Morfínicos espinales
Morfínicos subcutáneos/endovenosos

Administración

Una dosis mensual de 90 mg de pamidronato intravenoso, durante 6 meses, en régimen ambulatorio en la Unidad del Dolor del hospital.

Visitas y variables evaluadas

—Visita basal: Hª y estadiaje, cumplimiento criterios inclusión y exclusión. Posible petición de analítica y gamma ósea. Valoración dolor (EVA) y actividad física (Escala ECOG y Karnofsky).

—Visita y 1ª dosis: si cumple criterios, 1ª dosis de pamidronato.

—Visita y 2ª dosis: evaluación dolor (EVAy alivio del dolor), sueño, actividad física y tolerabilidad del pamidronato.

—Visita final (a los 30 días de la 6ª dosis): evaluación dolor, actividad física, tolerabilidad del pamidronato y grado de satisfacción del paciente.

Duración protocolo

—Inclusión de pacientes durante doce meses.

—Sin limitación del número de pacientes incluidos.

NUEVAS PERSPECTIVAS DE LOS BISFOSFONATOS EN ELDOLOR ÓSEO METASTÁSICO

Uno de los últimos bisfosfonatos de tercera generación es el zoledronato, cuya estructura se compone de la molécula básica a todos los bisfosfonatos, fósforo-carbón-fósforo (P-C-P) más una cadena lateral que contiene un anillo imidazol, a diferencia de los bifosfonatos de 2ª generación que contienen un grupo amino. Esto le confiere una mayor efectividad que el resto de bisfosfonatos conocidos.

Estudios in vitro han demostrado este hecho, confirmando que el zoledronato es el inhibidor más potente de la actividad osteoclástica, de entre todos los bisfosfonatos investigados.

Estudios in vivo han objetivado el efecto directo del zoledronato sobre el metabolismo óseo, produciendo una supresión de la resorción ósea dosis-dependiente, mostrándose 100 veces más potente que el pamidronato en ratas, y con perfiles de tolerabilidad intestinal y renal similares a éste. En clínica humana, los ensayos clínicos han mostrado en pacientes normocalcémicos con metástasis óseas dolorosas, la administración de zoledronato en dosis bajas de 2-8 mg iv cada 4 semanas eran bien toleradas y conseguían un efecto analgésico y sobre los marcadores bioquímicos de resorción ósea mayores que los obtenidos con 90 mg de pamidronato.

Otros datos preclínicos, en modelos animales, apuntan la posibilidad teórica de que el zoledronato pueda prevenir el desarrollo de metástasis óseas

BIBLIOGRAFÍA

1. Binkley N, Kimmel D, Bruner J, Haffa A, Davidowitz B, Meng C, et al. Zoledronate prevents the development of absolute osteopenia following ovariectomy in adult rhesus monkeys. J Bone Miner Res 1998; 13 (11): 1775-82.

2. Body JJ, Lortholary A, Romieu G, Vigneron AM, Ford J. A dose-finding study of zoledronate in hypercalcemic cancer patients. J Bone Miner Res 1999; 14 (9): 1557-61.

3. Boissier S, Ferreras M, Peyruchaud O, Magnetto S, Ebetino FH, Colombel M, et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Res 2000; 60 (11): 2949-54, 2000.

4. Cózar JM, Gálvez R y Tallada M. Modalidades terapéuticas del dolor óseo en el cáncer de próstata. Actas Urol. Esp 1999; 23 (5): 464-470.

5. Masud T, Slevin ML. Pamidronate to reduce bone pain in normocalcaemic patients with disseminated prostatic carcinoma. Lancet 1998: 1021-1022.

6. Muller K, Wiesenberg I, Jaeggi K, Green JR. Effects of the bisphosphonate zoledronate on bone loss in the ovariectomized and in the adjuvant arthritic rat. Arzneimittelforschung, 1988; 48 (1): 81-6.

7. Rogers MJ, Watts DJ, Russell RGG. Overview of bisphosphonates. Cancer 1997; 80 (8): 1652-1657.

8. Tassone P, Forciniti S, Galea E, Morrone G, Turco MC, Martinelli V, et al. Growth inhibition and synergistic induction of apoptosis by zoledronate and dexamethasone in human myeloma cell lines. Leukemia 2000; 14 (5): 841-4.