A pesar de los avances conseguidos en la comprensión de la fisiopatología y la biología molecular del dolor neuropático, su manejo clínico continúa siendo un problema controvertido. Particularmente, el uso de los opiáceos en el manejo del dolor neuropático es un tema especialmente discutido. Tradicionalmente, se ha considerado a los opiáceos como el grupo farmacológico idóneo para el tratamiento del dolor nociceptivo. Es sobradamente conocido que los opiáceos son especialmente eficaces en el dolor agudo y en el dolor oncológico, pero en los pacientes con dolor neuropático se han empleado con resultados dispares. El tratamiento con opiáceos del dolor neuropático ha sido frecuentemente cuestionado por la preocupación existente sobre su ineficacia, el potencial desarrollo de tolerancia, el riesgo de adicción y los efectos adversos asociados.

Actualmente, de igual forma que hace más de una década, muchos autores consideran de una forma axiomática que el dolor neuropático responde raramente a los opiáceos y, en esta línea de pensamiento, estiman que una disminución subjetiva del dolor podría desaparecer de forma precoz por el desarrollo de tolerancia a los fármacos. Además, consideran que su uso durante períodos prolongados de tiempo podría producir adicción en una elevada proporción de pacientes1-2, Este punto de vista se ha ido modificando utilizando datos retrospectivos que sugieren que los opioides son eficaces en los tratamientos prolongados de pacientes con dolor crónico no oncológico (incluyendo el dolor neuropático), y que estos fármacos presentan un riesgo de adicción muy bajo3-5.

En 1991, el editor de la revista Pain, Ronal Dubner, describió la situación en una editorial titulada6 “Una llamada para realizar más ciencia, no más retórica, sobre los opiáceos y el dolor neuropático”. A partir de entonces se iniciaron varios estudios comparando la eficacia de los opiáceos frente a placebo en pacientes con dolor neuropático.

Rowbotham y col7 han demostrado la eficacia de los opiáceos en el tratamiento del dolor neuropático al disminuir la severidad del dolor refractario a los tratamientos clásicos, en pacientes con dolor de origen central y periférico. Los autores realizaron un estudio doble ciego, aleatorizado y contolado comparando dosis bajas y altas de un agonista µ, el levorfanol. Los pacientes controlaron sus dosis durante un período de 8 semanas con el fin de conseguir la máxima

eficacia analgésica con efectos adversos tolerables. En los pacientes que utilizaron dosis altas de opiáceos se consiguió una disminución en la intensidad del dolor del 36%, comparado con el 21% de reducción en los pacientes que utilizaron dosis bajas. En los pacientes que utilizaron dosis altas y que completaron el estudio, la reducción del dolor fue del 48%, y el 66% de ellos comunicaron un alivio del dolor bueno o moderado. Aunque la mejoría del dolor se asoció también con mejoría en la función física, el componente afectivo y el descanso nocturno, los cambios objetivados entre los grupos de dosis altas y bajas no fueron significativos respecto a estas variables.

Harati y col8 comunicaron los resultados de un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo realizado en 131 pacientes con dolor neuropático crónico secundario a polineuropatía diabética simétrica distal. Después de un período de 21 días de lavado de antidepresivos tricíclicos y antiepilépticos, y 7 días de lavado de analgésicos, los pacientes recibieron tratamiento con tramadol o placebo durante 6 semanas. A los pacientes se les permitió aumentar progresivamente la dosis de tramadol hasta los 400 mg diarios, y se les informó que deberían mantener una dosis mínima diaria de 100 mg durante las cuatro últimas semanas de tratamiento. La dosis media del estudio fue de 210 mg/día. Se produjeron más retiradas del ensayo por efectos indeseables en el grupo de tramadol, y más retiradas por ineficacia en el grupo placebo. Los pacientes tratados con tramadol presentaron un alivio del dolor significativamente mayor durante el período de estudio que el grupo placebo. Las escalas de funcionalidad física y social demostraron una mejoría significativa en el grupo de tramadol.

En otro ensayo realizado en pacientes con polineuropatías dolorosas de etiologías diversas, el tramadol, con una dosis media de 347 mg/día, redujo la intensidad del dolor aproximadamente un 33%, frente a una mejoría nula en el grupo placebo9. En este estudio, también se produjeron disminuciones significativas en el dolor espontáneo y en el evocado con el tacto.

Estos y otros ensayos clínicos apoyan la idea de la respuesta a los opiáceos del dolor neuropático, definida como el grado de analgesia obtenida después de la escalada de dosis hasta el punto de equilibrio entre la analgesia suficiente y los efectos adversos. Los ensayos reproducen la realidad clínica y subrayan la importancia de la individualización de la dosis y la droga elegida en cada paciente.

Los resultados de los estudios han demostrado que los pacientes con dolor neuropático de origen periférico tienen más probabilidad de responder al tratamiento con opiáceos que los que sufren dolor neuropático de origen central7,10-12. Los opiáceos, en ensayos que utilizan métodos cuantitativos de valoración sensitiva, parece que disminuyen de forma selectiva la alodinia espontánea y táctil.

Todos estos estudios cambian el tradicional punto de vista de que el dolor neuropático es resistente a los opiáceos, y proporcionan las bases científicas para el desarrollo de un enfoque racional del tratamiento con opiáceos del dolor neuropático.

Lo que los estudios no documentan es la eficacia de los opiáceos a largo plazo. Pocos ensayos clínicos han informado sobre este aspecto del tratamiento y, en los que lo hacen, sólo un pequeño porcentaje de los pacientes, que oscila entre el 7 y el 17%, continuaron el tratamiento con opiáceos durante uno o dos años después de finalizar el ensayo clínico. Por el contrario, en encuestas realizadas en clínicas para el tratamiento del dolor se ha comprobado que es habitual realizar tratamientos con opiáceos durante períodos de tiempo prolongados. Para avanzar en el uso y el papel de los opiáceos en el tratamiento del dolor neuropático, a través de series y estudios amplios, deben responderse algunas preguntas sobre su uso clínico. ¿Puede predecirse qué pacientes se pueden beneficiar de este tratamiento? ¿Qué opiáceo es el más apropiado para esta indicación? ¿Hasta qué punto se desarrolla tolerancia con el uso de opiáceos, y qué riesgos asociados existen con el uso prolongado de los mismos?

Es importante considerar que existen numerosos factores relacionados con los pacientes que pueden influir en la respuesta a los opiáceos. Estos factores van desde la exposición previa de los pacientes a los opiáceos (lo que obliga a utilizar dosis iniciales más altas), hasta una gran variedad de factores farmacogenéticos que influyen tanto en la farmacocinética como en la farmacodinamia de los opiáceos13. Por ejemplo, el polimorfismo del gen MDR1 puede determinar los efectos tóxicos en pacientes tratados con morfina. Las variaciones en el DNA del gen CYP2D6 alteran la O-desmetilación de la codeína a morfina y, por tanto, modifican completamente sus efectos analgésicos. El polimorfismo de los receptores opiáceos µ, las variaciones en la población de los receptores de opiáceos y las diferencias entre sexos parece que juegan un papel importante en la variabilidad existente para la respuesta a los opiáceos. Esta variabilidad argumenta la realización de ensayos clínicos con opiáceos en pacientes con dolor neuropático, con el fin de perfilar otros valores predictibles de la respuesta a los mismos.

La elección de un opiáceo para el dolor neuropático debe basarse, en parte, en la intensidad del dolor comunicada por el paciente. En concordancia con las guías clínicas para el tratamiento del dolor proporcionadas por la Organización Mundial de la Salud, los opiáceos potentes, como la morfina, buprenorfina, hidromorfona, fentanilo, levorfanol, oxicodona y metadona, son las posibilidades habituales para el tratamiento del dolor moderado a severo.

Estudios clínicos recientes han identificado propiedades únicas de algunos agonistas µ para el tratamiento del dolor neuropático. Por ejemplo, la metadona tiene unas propiedades que no tienen otros agonistas µ: inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina. Las drogas con mecanismos de acción similares a estos últimos se sabe que son eficaces en el tratamiento del dolor neuropático. También el tramadol, probablemente, alivia el dolor por un doble mecanismo, opiáceo y monoaminérgico. La metadona es una mezcla racémica de isómeros d y l. Los dos isómeros tienen afinidad por el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), un conocido modulador del dolor neuropático. En estudios realizados con modelos de dolor neuropático en animales se ha demostrado que la d-metadona es antinociceptiva y actúa bloqueando la acción de los receptores de NMDA.

Clínicamente, al iniciar el tratamiento con metadona en pacientes que han recibido dosis altas de morfina, fentanilo, hidromorfona, fentanilo o levorfanol, se produce una mejoría en el alivio del dolor con dosis tan bajas como el 10% de la dosis equianalgésica calculada. Estos y otros datos avalan la idea del uso de varios opiáceos en rotación, para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático crónico, con el fin de maximizar la analgesia y minimizar los efectos adversos.

La tolerancia a cada uno de los efectos de los opiáceos se desarrolla con ritmos diferentes, y el rápido desarrollo de tolerancia a la depresión respiratoria de los opiáceos permite una escalada de dosis segura. Habitualmente, existe una tolerancia cruzada incompleta entre los opiáceos, lo que permite, al cambiar en los tratamientos de un opiáceo a otro, mantener una analgesia efectiva con menos efectos adversos. Futuros estudios a largo plazo sobre el tratamiento del dolor neuropático con los opiáceos permitirán cuantificar el desarrollo de tolerancia y encontrar estrategias para reducir el desarrollo de la misma. De acuerdo con los estudios realizados en pacientes oncológicos, el riesgo de adicción con tratamientos prolongados con opiáceos es bajo, pero únicamente estudios longitudinales pueden proporcionar la evidencia suficiente para apoyar o refrendar las conclusiones de los estudios retrospectivos.

Los valores del NNT (número de pacientes a tratar para obtener un alivio del 50% del dolor en uno de ellos) de los distintos ensayos nos pueden permitir comparar la eficacia de los opiáceos frente a otros tratamientos farmacológicos utilizados en el dolor neuropático. El NNT de los antidepresivos tricíclicos es muy similar en las distintas patologías origen del dolor neuropático, y oscila entre 2 y 314. Considerando el NNT, ningún grupo farmacológico ha demostrado ser superior a los antidepresivos tricíclicos.

La carbamacepina, hasta no hace mucho tiempo la alternativa terapéutica más utilizada en el tratamiento del dolor neuropático, tiene un NNT en la polineuropatía dolorosa de 3,3, lo que demuestra una eficacia menor que la de los tricíclicos14.

El antiepiléptico gabapentina y el opiáceo tramadol alivian el dolor en la polineuropatía dolorosa con una eficacia similar, presentando unos valores en el NNT de 3,8 y 3,4, respectivamente8,15. Como consecuencia de su mejor tolerancia, estos fármacos pueden ser la mejor alternativa terapéutica si no se pueden utilizar los tricíclicos por contraindicaciones o por la presencia de efectos indeseables importantes, aunque son discretamente menos eficaces.

Conclusiones

En el momento actual disponemos de pruebas suficientes sobre la eficacia de los opioides en el tratamiento del dolor neuropático, al menos para el dolor neuropático de origen periférico. Los resultados de los casos clínicos iniciales se han continuado con los resultados de ensayos clínicos que demuestran la eficacia de los opiáceos orales en el tratamiento del dolor neuropático.

Bibliografía

1 WALL PD. Neuropathic pain. Pain 1990; 43:267-8.

2 ARNÉR S, MEYERSON BA. Lack of analgesia effect of opioids on neuropathic and idiopathic forms of pain. Pain 1988; 33:11-23.

3 WATSON CPN, BABUL N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998; 50:1837-41.

4 PORTENOY RK, FOLEY KM, INTURRISI CE. The nature of opioid responsiveness and its implications for neuropathiic pain: new hypotheses derived from studies of opioid infusions. Pain 1990; 43:273-86.

5 MAX MB, SCHAFER SC, CULNANE M. Association of pain relief with side effects in postherpetic neuralgia: a single-dose study of clonidine, codeine, ibuprofen and placebo. Clin Pharm Ther 1988; 43:363-71.

6 DUBNER R. A call for more science, not more rhetoric, regarding opioids and neuropathic pain. Pain 1991; 47:1-2.

7 ROWBOTHAM MC, TWILLING L, DAVIES PS, REISNER L, TAYLOR K, MOHR D. Oral opioid therapy for chronic peropheral and central neuropathic pain. N Engl J Med 2003; 348(March 27):1223-32.

8 HARATI Y, GOOCH C, SWENSON M. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50:1842-6.

9 SINDRUP SH, ANDERSEN G, MADSEN C. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomized, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83:85-90.

10 CANAVERO S, BONICALZI V. The neurochemistry of central pain: evidence from clinical studies, hypothesis and therapeutic implicayions. Pain 1998; 74:109-14.

11 KALMAN S, SÖRENSEN J, BOIVIE J, BERTLER A. Morphine responsiveness in a gropup of well defined multiple sclerosis patients: a study with i.v. morphine. Eur J Pain 2002; 6:69-80.

12 ATTAL N, GUIRIMAND F, BRASSEUR L, GAUDE V, CHAUVIN M, BOUHASSIRA D. Effects of i.v. morphine in central pain: a randomized placebo-controlled study. Neurology 2002; 58:554-63.

13 CHICUREL ME, DALMA-WEISZHAUSZ DD. Microarrays in pharmacogenomics – advances and future promise. Pharmacogenomics 2002; 3:589-601.

14 MCQUAY HJ. Neuropathic: evidence matters. European Journal of Pain 2002; 6:11-8.

15 BACKONJA M, BEYDOUN A, EDWARDS KR, SCHWARTZ SL, FONSECA V, HES M, ET AL. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280:1831-6.