Los antidepresivos vienen utilizándose para el tratamiento del dolor crónico prácticamente desde que se introdujeron en clínica psiquiátrica hace ahora casi 40 años. A pesar de todo este tiempo transcurrido, las bases neurobiológicas para su utilización no están ni mucho menos esclarecidas. Esta circunstancia se ha debido principalmente a dos factores: el primero, es que los especialistas en psicofarmacología de los antidepresivos no han estado interesados en su acción analgésica, y el segundo, y en sentido inverso, que los especialistas en dolor y analgésicos no han estado interesados en los antidepresivos. Un tercer factor, bien distinto de los anteriores, es que el mecanismo de acción de los antidepresivos, globalmente hablando, no está tampoco claro.

Solamente cuando hemos tenido una idea más o menos clara de las acciones bioquímicas de los antidepresivos es cuando hemos empezado a comprender que dolor y depresión, depresión y dolor, ponen en marcha mecanismos fisiopatológicos más o menos similares en algunas facetas. Apartir de aquí, relacionar estos mecanismos con la acción analgésica de los antidepresivos ha sido la tarea a desarrollar en los últimos años.

El paso más importante en el conocimiento del mecanismo de acción analgésico de los antidepresivos se da cuando se descubre que estos fármacos son capaces de inhibir la recaptación de dos monoaminas, la noradrenalina y la serotonina, aunque algunos de ellos lo hacen sobre una de las dos más selectivamente. A partir de aquí se establece una hipótesis de la etiopatogenia de la depresión. Sin embargo, no es, hasta hace poco tiempo, que sabemos que este particular mecanismo también está implicado en su acción analgésica. Diversos grupos han demostrado que la inhibición de la síntesis de noradrenalina o la inhibición de la síntesis de serotonina, tanto una como otra, es capaz de disminuir de manera ostensible la acción analgésica de varios antidepresivos cuando se evalúan experimentalmente. No obstante, el papel de estas dos monoaminas en el dolor crónico no está claro. No obstante, el hecho de que haya evidencias de una implicación para estas dos monoaminas, tanto en dolor como en depresión o estados afectivos deficitarios, ha desarrollado la hipótesis de que la mejoría en el componente emocional del dolor estaría en el fondo del alivio del dolor por los antidepresivos. Si bien esto puede ser cierto, no lo es en todos los casos, ya que algunos estudios han puesto de manifiesto que los antidepresivos pueden inducir analgesia en ausencia de cualquier deterioro afectivo-emocional.

Se han barajado por ello otros posibles mecanismos como responsables de la acción analgésica de los antidepresivos. El que más ha sido buscado en diferentes trabajos experimentales de investigación ha sido la implicación del sistema opioide. En efecto, varios estudios han puesto de manifiesto que la acción analgésica de algunos antidepresivos puede ser antagonizada por la naloxona y otros antagonistas opioides. Dado que los antidepresivos se unen con baja afinidad a los receptores opioides, esta acción debe ser indirecta. Además, la naloxona no bloquea la acción analgésica de cualquier antidepresivo, sino únicamente de algunos de ellos y sólo en determinadas condiciones.

Comoquiera que el efecto de los antidepresivos se observa mucho más claramente en cuadros de dolor crónico, se han estudiado otros posibles mecanismos, destacando entre todos ellos la actuación sobre receptores NMDA, de tal manera que los antidepresivos podrían disminuir la sensibilización secundaria a un proceso de agresión nociceptivo. En el dolor neuropático, este ha sido uno de los mecanismos estudiados.

Otros posibles mecanismos implicados en la acción analgésica de los antidepresivos son: la influencia sobre canales de iones sodio, potasio y calcio, el sistema adenosinérgico, el óxido nítrico y algunos factores tróficos celulares. Pero, no obstante, los mecanismos más investigados siguen siendo aquellos relacionados con el sistema noradrenérgico, el sistema serotoninérgico y sus diferentes receptores. En este ultimo aspecto cabe destacar aquellos estudios que implican a los receptores alfa-adrenérgicos, beta-adrenérgicos y los serotoninérgicos del subtipo 1A (5HT1A).

Con todo, el estudio del mecanismo de acción analgésico de los antidepresivos ha sido relanzado últimamente con la introducción de nuevos fármacos antidepresivos, como venlafaxina, duloxetina o milnacipram, que se han mostrado de gran utilidad en los pacientes con dolor crónico, por lo que cabe esperar que en los próximos años veamos avances tangibles en este campo de la farmacología de la analgesia.

Agradecimientos

Esta comunicación ha sido posible gracias a los proyectos FIS 01-1055, FIS PI031430 y PAI-CTS-510.