Introducción. Históricamente el hecho de asociar fármacos que poseen distintos mecanismos de acción en el manejo del dolor, ha sido un motivo de controversia. Las explicaciones técnicas que justifiquen esta práctica clínica son fáciles de plantear. Los antiinflamatorios son fármacos que basan su poder analgésico en su capacidad de inhibir las prostaglandinas y por tanto reducir la inflamación; mientras que los analgésicos centrales al interaccionar con sus receptores específicos, producen una alteración de la permeabilidad de la membrana neuronal de forma que inhiben selectivamente el impulso nociceptivo, o sea inhiben la nocicepción siendo por tanto analgésicos puros. El ketorolaco se manifiesta como un antiinflamatorio no esteroidal (AINE) con características clásicas, es decir con alto poder antiinflamatorio y por tanto marcada acción analgésica. Tramadol en cambio, no se muestra como un analgésico central típico, ya que su acción central se asocia a su capacidad de inhibir la recaptación de noradrenalina y 5 hidroxitriptamina, dándole así un perfil novedoso en cuanto a su gran poder analgésico manteniéndose dentro de márgenes de seguridad no conocidos hasta hoy en los analgésicos centrales. La asociación de estos dos fármacos con mecanismos de acción diferentes se supone inicialmente positiva.

Objetivos. Este estudio clínico colaborativo, controlado, randomizado y doble ciego tiene como objetivo primario analizar y cuantificar la eficacia analgésica del tramadol (un analgésico central) y del ketorolaco (un analgésico periférico), en forma independiente y a las dosis recomendadas; además analizar la posible sinergia de ambos y establecer la mejor relación en la proporcionalidad de las dosis. Como objetivo secundario se planteó evaluar la aparición de efectos colaterales durante las primeras 24 horas de tratamiento del dolor postoperatorio en histerectomías abdominales y mastectomías radicales.

Material y método. Se estudiaron 281 pacientes de sexo femenino que ingresaron al Servicio de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer, Santiago de Chile y al Servicio de Ginecología del Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga, España, para ser intervenidas de histerectomías abdominales y mastectomías radicales entre los meses de Mayo 1996 y Diciembre 1998. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: a) Edad 70 años, b) Peso 80 kilos, c) Nivel de compresión adecuado, d) Riesgo quirúrgico ASA I, II o III y e) Consentimiento informado de la paciente. Los criterios de exclusión fueron: a) Hipersensibilidad a los fármacos en estudio, b) Embarazo o lactancia, c) Existencia de insuficiencia hepática o renal, d) Que las pacientes estén en tratamiento con inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO), e) Existencia de drogodependencia o abuso del alcohol, f) Reversión de los analgésicos intraoperatorios mediante el empleo de naloxona y g) Existencia de trastomo psíquico grave. Los medicamentos fueron administrados a través de bomba de infusión continua endovenosa, mediante el método de analgesia controlada por el paciente (PCA) más la posibilidad de bolus horarios. La preparación de los distintos esquemas analgésicos fue realizada por la Químico Farmaceútica de los centros participantes, quien no tuvo ingerencia en la evaluación clínica ni análisis de resultados, cumpliendo así con el debido enmascaramiento en las distintas fases del estudio (médico, enfermera y paciente). La información necesaria para los pacientes sobre el funcionamiento del sistema PCA y la técnica a seguir se suministró previamente en la consulta de preanestesia, luego de lo cual se procedía a solicitar el consentimiento de ingreso al estudio. Las pacientes que cumplían con los criterios de inclusión fueron incluidas aleatoriamente en 5 grupos de estudios a través de una randomización centralizada utilizando un diseño doble ciego. El método de randomización utilizó una “tabla de números randomizados”. Se establecieron cinco grupos de tratamiento: Grupo I: tramadol 400 mg/24 horas, Grupo II: ketorolaco 120 mg/24 horas, Grupo III: tramadol 75% (330 mg/24 horas) + ketorolaco 25% (30 mg/24 horas), Grupo IV: tramadol 50% (200 mg/24 horas) + ketorolaco 50% (60 mg/24 horas), y Grupo V: tramadol 25% (100 mg/24 horas) + ketorolaco 75% (90 mg/24 horas). Se ingresaron un total de 281 pacientes intervenidas de histerectomía abdominal o de mastectomía radical con vaciamiento axilar. La distribución en los 5 grupos fue la siguiente: Grupo I: 40 pacientes; Grupo II: 40 pacientes; Grupo III: 66 pacientes; Grupo IV: 69 pacientes y Grupo V con 66 pacientes. El método utilizado para tratar el dolor postoperatorio fue similar en todos los casos: Una dosis de carga del fármaco analgésico en estudio, seguido de una perfusión continua intravenosa del analgésico mediante técnica de PCA más la posibilidad de bolus horarios prefijados del analgésico en estudio. Se estableció la siguiente secuencia:

Grupo I Grupo II Grupo III Grupo IV Grupo V ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Bolo Tramadol Ketorolaco Tramadol Tramadol Tramadol inicial 100 mg 30 mg 75 mg + 75 mg + 75 mg + Ketorolaco Ketorolaco Ketorolaco 22,5 mg 22,5 mg 22,5 mg

Infusión Tramadol Ketorolaco Tramadol Tramadol Tramadol horaria 15 mg/hora 5 mg/hora 11,2 mg + 7,5 mg + 3,75 mg + Ketorolaco Ketorolaco Ketorolaco 1,25 mg 2,5 mg 3,75 mg

Bolus Tramadol Ketorolaco Tramadol Tramadol Tramadol horarios 15 mg/hora 5 mg/hora 11,2 mg 7,5 mg 3,75 mg + Ketorolaco Ketorolaco Ketorolaco 1,25 mg 2,5 mg 3,75 mg
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La premedicación inmediata, mediata y la técnica anestésica utilizada fue la misma en todas las pacientes. No se realizó reversión del efecto de los opiáceos con naloxona. Durante las primeras 24 horas del postoperatorio en cada paciente se evaluaron los siguientes parámetros: 1. Intensidad del dolor medida en la Escala Analógica Visual (EAV): Basal, a las 1, 2, 6, 12 y 24 horas de la intervención. 2. Dolor medido en Escala Verbal Simple (EVS): Basal, 1, 2, 6, 12 y 24 horas luego de la intervención quirúrgica. 3. Número de bolus/día que han necesitado las pacientes para conseguir un control óptimo del dolor. 4. Medicación de rescate: consideramos que el paciente debía abandonar el estudio y recibir otro analgésico por vía intravenosa, cuando el dolor medido en la Escala EAV, no haya bajado al menos en un 50% del valor inicial del dolor y el paciente haya agotado las posibilidades que tiene de bolus adicionales. 5. Efectos secundarios: se evaluó la aparición de náuseas, vómitos, prurito, somnolencia, epigastralgias, agitación, retención urinaria, dolor en el punto de la inyección, sudoración y mareos. 6. Parámetros basales: tensión arterial, frecuencia respiratoria, frecuencia cardiaca y saturación de oxígeno en las primeras seis horas del postoperatorio. 7. Evaluación global de la eficacia del método: por parte de la paciente como por parte del médico. Todas estas evaluaciones se consignaron en una ficha individual diseñada especialmente para este fin.

Resultados. No se encontró diferencias significativas entre los distintos grupos estudiados en cuanto a la edad, talla, peso, duración de la cirugía y riesgo quirúrgico. En cuanto al dolor medido en la escala EAV, no se observaron diferencias durante la primera hora en los 5 grupos, sin embargo a partir de la segunda hora se manifestaron diferencias significativas favorables a los Grupos I y III en relación con el resto de los Grupos. Con respecto al número de bolus administrados por paciente/día, se observó requerimientos significativamente menor en el Grupo III. Destaca un mayor número de abandonos en el Grupo II (17,5%). No se encontraron diferencias en los parámetros básicos, tales como presión arterial, frecuencia respiratoria, frecuencia cardiaca y oximetría de pulso entre los cinco Grupos.

Horas Dolor EAV 1 2 6 12 24 Bolus/día Abandonos/falta de eficacia
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------ Grupo I 6,4 3,1 2,0 1,3 0,9 3,7 1 Grupo II 6,9 4,2 3,6 3,0 1,6 6,8 7 Grupo III 6,3 2,5 1,4 1,0 0,5 3,1 3 Grupo IV 6,8 3,8 2,9 1,7 1,1 4,7 4 Grupo V 6,2 3,7 3,2 2,1 1,6 4,2 1
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Efectos secundarios. Respecto a la aparición de efectos secundarios, destacan como más frecuentes la presencia de náuseas, vómitos y somnolencia. En ningún paciente se encontró la agitación como efecto secundario. Existen diferencias estadísticamente significativas en lo que respecta a la presencia de efectos secundarios gástricos siendo menor la incidencia de náuseas y de vómitos en los Grupos II y V.

Grupo I Grupo II Grupo III Grupo IV Grupo V --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Náuseas 32,5% 20% 32,0% 28% 23,6% Vómitos 20,0% 12% 26,0% 21% 16,0% Prurito 5,0% 0% 2,0% 0% 0,0% Somnolencia 10,0% 0% 6,7% 6% 0,0% Epigastralgia 0,0% 5% 2,0% 2% 0,0% Agitación 0,0% 0% 0,0% 0% 0,0% ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Conclusiones. Los resultados obtenidos en nuestro estudio permiten concluir en primer lugar, que la infusión de analgésicos mediante el sistema de PCA en la modalidad de infusión continua más la posibilidad de bolus horarios, resulta posible, de relativa facilidad para el paciente y con un alto grado de satisfacción en el manejo del dolor. Esto queda demostrado por los valores cercanos a 3 en la escala de intensidad del dolor (EAV) a las 2 horas postquirúrgica y francamente mejor a partir de las 6 horas. Resulta claro que el esquema de tramadol como analgésico único y tramadol asociado a ketorolaco en proporción de 75%/25% presentan eficacia analgésica significativamente superior a los otros esquemas estudiados, siendo incluso levemente superior en el último de ellos. Ambos grupos de mejor eficacia analgésica (I y III) presentan similar incidencia de efectos secundarios. El grupo II (ketorolaco sólo) demuestra menor eficacia analgésica pero baja incidencia de efectos secundarios. Además existen diferencias significativas en el número de bolus/día administrados por el paciente, siendo menor en el Grupo III, lo cual es otra ventaja comparativa de la asociación de tramadol 75% + ketorolaco 25% sumadas a la eficacia analgésica y el bajo nivel de efectos secundarios. Resulta importante consignar que no se reportan diferencias significativas en los parámetros hemodinámicos y respiratorios entre los cinco grupos. En relación al uso de ketorolaco como medicamento único, tiene significativamente menor incidencia de efectos secundarios, como náuseas y vómitos. Por todo lo anterior podemos afirmar que la asociación tramadol más ketorolaco en proporción de 3:1 (330 mg/24 horas + 30 mg/24 horas respectivamente) resulta más eficaz desde el punto de vista analgésico que cada uno de los fármacos de forma independiente, al mismo tiempo que disminuye la incidencia de los efectos secundarios de origen gástrico.

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